면역체계의 노화로 인한 파괴한도

세균성 폐렴, 인플루엔자, 결핵, 헤르페스 동물원, 그리고 가장 최근의 COVID-19와 같이 다양한 감염성 질병은 노인들 사이에서 질병 성과 사망률이 증가하였다(요시카와, 1981년, 에이크 호프 외, 1961년, 파웰과 페러, 1970년, 요시카와, 1997년, 2020년 COVID-19의 임상 특징). 특히 전 세계 인구의 연령 증가를 폭넓게 반영하는 세계 인구 통계와 연계하여(예상 수명의 장기화와 출생률 감소 둘 다), 노인들의 질병 확산은 나이에 따라 생리학이 어떻게 변화하는지 더 잘 이해할 필요가 있음을 강조한다(UN, 2019). 특히 노인의 면역 기능 저하, 즉 쉽게 관찰되지만 기계적으로 막연한 면역 기능 저하를 일으키는 원인을 파악하는 것이 매우 중요하다.

척추동물 면역 체계는 선천적 면역 반응과 적응적 면역 반응의 협력적 노력을 통해 병원체를 대상으로 하고 제거한다: 선천적 면역 체계는 병원성 위협에 신속하고 비특이적으로 반응하는 반면, 적응형 면역 체계는 더 느리게 작용하며 코 네이트 탄의 클론 확장을 통해 병원체 고유의 반응을 일으킨다. dB 림프구 이러한 책임 분담을 조정하기 위해 선천성 면역 구획과 적응성 면역 구획 사이에 광범위한 양방향 상호 작용이 존재한다(Getz, 2005, Shanker 등, 2017, eSousa, 2004, Pelletier 등, 2010, Strutt et al., 2011, Shanker, 2010). 예를 들어, 선천적 구획의 수지상 세포는 적응 구획에 대한 항원의 표시를 중재한다(Try and Amigorna, 2001). 반대로, 적응형 팔의 T 세포는 염증성 사이토카인의 생성을 감소시켜 선천적 면역 반응에 의한 조직 손상을 제한한다(Guarda et al., 2009, Palm and Medzhitov, 2007, Kim et al., 2007). 예를 들어 누드마우스(T세포 수준이 낮은 돌연변이 생쥐 변형)를 사용한 실험에서는 이러한 적응형 염증 억제 없이 사망이 발생할 수 있다는 것이 밝혀졌다(Palm and Medzhitov, 2007, Kim et al., 2007).

면역 결핍증은 선천적 면역 분기와 적응적 면역 분기에서 모두 나타난다. 적응형 분기 노화는 부분적으로 새로운 순진한 T 세포의 출력을 감소시키는 흉선(tymus involution)에 의해 추진된다. (Aw and Palmer, 2011, Goronzy and Weyand, 2005, Shanley et al., 2009). 또한 평생 지속되는 병원체 노출(예: 시토메갈로바이러스 같은 만성 감염)은 그러한 병원체 특유의 메모리 T 세포의 과점 확장으로 이어진다. 이러한 생리적 메커니즘은 면역 세포의 "불균형" 레퍼토리로 이어지는데, 면역 세포는 자주 접하는 병원균에 특화된 기억 세포에 의해 주로 채워져 새로운 병원균에 반응하는 적응 가지의 능력을 제한한다. 실제로 메모리 인플레이션으로 인한 CD8+ T 세포의 증가분은 면역 기능 저하와 사망률을 예측하는 면역 위험 표현형(IRP)과 관련이 있다(Souquette et al., 2017, Blackman and Woodland, 2011, Wikby et al, 2006).

선천적 구획에서 노화는 "염증"이라고 불리는 병원체 자극이 없는 상황에서도 만성 저급 염증 반응의 발달과 관련이 있다(Franchi et al., 2000). 노인들은 종종 만성 염증을 경험하고 높은 수준의 친염증성 사이토카인(Wikby et al., 2006, Bruunsgaard et al., 1999, Bruunsgaard et al., 2003, Volpato et al., 2001)을 가지고 있으며, 이는 IRPIK (Interleukin 6)와 관련이 있는 강력한 사망률 예측 변수임이 밝혀졌다. 이전의 이론들은 오래 지속되는 병원체 접촉, 세포 잔해 및 스트레스, 적응형 면역 반응의 감소에 의해 염증이 촉진된다는 것을 시사한다(Francschi et al., 2000, Fulop et al., 2018, Franceschi et al., 2018). 그럼에도 불구하고, 염증 시작의 기초가 되는 메커니즘, 특히 적응형 면역 시스템의 노화와의 연관성은 더 많은 연구가 필요하다.

적응성 면역 반응에 대한 이전의 수학적 모델에서, Stromberg와 Carlson은 희귀 병원균이 일반적인 병원균보다 훨씬 더 많이 증식한다는 점에서, 반복된 병원균 노출이 희귀 병원균에게 취약한 불균형 면역 레퍼토리로 이어질 수 있다는 것을 발견했다(Stromberg and Carlson, 2006). 비슷한 시기에 레이놀즈 등은 병원체 접촉 직후에 선천적인 면역 반응의 모델을 개발했다. 이러한 초기 모델을 기반으로, 본 논문에서는 통합 면역 분기(IIB) 모델이라고 하는 결합된 선천적 적응 면역 시스템의 일반적인 미분 방정식 모델을 구성하고 면역 결핍이 어떻게 발전하고 만성 염증 반응을 촉발할 수 있는지를 보여준다. 표 1에 상세하게 기술된 바와 같이, IIB 모델의 상태 변수들은 병원체 풍부 파이(여기서 첨자가 병원체 유형을 나타낸다); 중성자 N², 항염증 c를 가진 선천적인 가지의 염증 반응이다.

 

IIB 모델을 사용하여, 우리는 먼저 단일 감염 사건에 대응하여 면역 시스템의 역학 및 안정 상태를 특성화한다. IIB 모델의 세 가지 정상 상태(건강, 패혈성 사망, 만성 염증)가 특징이며, 주요 매개 변수에 대한 의존도를 조사한다. 그리고 나서, 이 시스템은 감염 기록을 형성하는 일련의 병원균에 노출됩니다; 이러한 규칙적인 간격의 병원균 만남은 면역 시스템의 나이를 측정하는 데 사용됩니다. 이러한 일련의 감염 사건은 적응 부위에서 과잉 전문화를 일으키고 만성 염증을 유발한다. 특히 감염이 발생하는 순서는 면역 결과에 강하게 영향을 미치며 만성 염증 발병을 서두르거나 지연시킬 수 있다. 또한 적응형 구획의 리소스 할당을 병원체 간극 대 염증 억제로 조정함으로써 면역 구획 간의 교차 작업을 직접 조작할 수 있다. 이 조작은 만성 염증의 지연된 시작과 빠른 병원체 간극 사이의 절충을 보여준다. 우리의 모델은 반복되는 병원체 노출이 어떻게 면역 파괴 한도를 야기하여 염증 및 면역 결핍을 초래하고 면역 교차 및 노화에 대한 정량적 연구의 토대가 될 수 있는지에 대한 기계적인 설명을 제공한다.